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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
东西问｜尹仑：中国民族传统知识如何保护生物多样性？******
中新社昆明12月14日电 题：中国民族传统知识如何保护生物多样性？
——专访国家林业和草原局西南生态文明研究中心研究员尹仑
作者 陈静
全球生物多样性的热点地区，往往也是文化多样性富集地区。中国是世界12个生物多样性大国之一，文化多样性亦非常丰富，56个民族创造了众多保护和利用生物物种资源的传统知识。这些传统知识不仅有巨大的商业与经济价值，还对生态安全屏障和生态文明建设有重要意义。
在《生物多样性公约》第十五次缔约方大会(COP15)第二阶段会议举行之际，生物多样性和生态系统服务政府间科学政策平台(IPBES)土著与传统知识专家、国家林业和草原局西南生态文明研究中心研究员尹仑接受中新社“东西问”专访，探讨中国各民族传统知识如何保护生物多样性，以及“2020年后全球生物多样性框架下的传统知识”等议题。
现将访谈实录摘要如下：
中新社记者：什么是传统知识？中国民族传统知识中蕴藏了哪些生物多样性保护的智慧？
尹仑：根据《生物多样性公约》的定义，传统知识是指在长期的经验基础上形成的、适应地方文化和环境的知识、创新和实践。它属于集体，可以通过书面形式代代相传，也可以通过歌曲、传说、谚语、信仰、习惯法和土著语言表达。
在中国生态环境部2014年发布的《生物多样性相关传统知识分类、调查与编目技术规定(试行)》中，传统知识被划分为五个类别，分别为：传统选育农业遗传资源的相关知识、传统医药相关知识、与生物资源可持续利用相关的传统技术及生产生活方式、与生物多样性相关的传统文化、传统生物地理标志产品相关知识。
例如，在云南迪庆藏族自治州德钦县，当地藏族民众形成了以神山卡瓦格博(云南最高峰)为核心的传统信仰体系，这一神山信仰体系包括周边的300多座神山。村民相信神山上包括动植物在内的一切都属于神山，是不可侵犯的，如果擅自猎取或采伐，将惹怒神山，用暴雨和泥石流对村庄进行报复。在此基础上，当地藏族民众形成了禁止在神山砍伐树木，盗挖药材，污染泉水、河流和湖泊等相关传统习惯法。这些传统习惯法在客观上保护了神山及周围生态系统和生物多样性资源，形成了事实上的自然保护区。
游客在观景台欣赏梅里雪山美景。李嘉娴 摄再以传统选育和利用农业遗传资源的相关知识为例。生活在云南西双版纳傣族自治州基诺山的基诺族，从事以陆稻种植为主的轮作农业。当前，基诺族的轮作农业中保存着陆稻品种96种，根据其成熟时间和特点，划分为早熟品种16种、中熟品种35种、晚熟品种20种、糯稻品种25种，并在不同海拔高度和气候条件的土地上，按照不同年份种植不同品种，以追求粮食产量最大化。通过长期积累的认知经验和知识，保护和促进了基诺山陆稻品种的多样性，并进一步孕育了当地以陆稻种质资源为代表的农作物遗传多样性。
可以说，中国各民族传统知识在客观上保护了当地生物遗传资源的多样性，使这些地区成为保存和利用生物多样性遗传资源的“基因库”。这一“基因库”富有生命力，处于动态的变化和发展中。
广东南岭国家级自然保护区内工作人员在安装红外相机，用于监测拍摄野生动物。该保护区是最大的生物物种基因库。陈骥旻 摄中新社记者：对于中国和世界的生物多样性保护，传统知识起到何种作用？
尹仑：传统知识在自然保护中的价值与作用，受到了COP15的重视。《昆明宣言》的17条承诺提到：“加强和建立有效的保护地体系，采取其他有效的区域保护措施和空间规划工具……认识到土著人民和地方社区的权利并确保他们充分有效参与。”
中国各民族生活在复杂多样的自然环境和生态系统中，包括森林、沙漠、高原、冰原、旱地、海滨等，世世代代积累形成了与生态系统和生物多样性相关的传统知识，并随着生态环境与社会文化的变迁不断发展和创新。
传统知识对生物多样性保护发挥什么作用？以传统知识中的生态习惯法为例，不仅有通常理解的、直接对动植物进行保护的传统信仰和行为准则，也有对生态系统与生物多样性进行分类、储藏、有效利用、综合管理、惠益分享和促进发展的传统知识和技术实践。
因此，对生态系统与生物多样性而言，传统生态习惯法不只是单一的保护准则，更是一个综合治理体系。例如地处云南迪庆藏族自治州澜沧江大峡谷的佳碧村，存在一种历史悠久的传统群体性组织“姐妹会”。“姐妹会”制定了封山育林的村规民约，禁止砍伐树木和破坏森林植被，确定了封山育林的森林、树种、海拔和山坡位置，有利于高海拔地区树木和整个森林的生长。同时，“姐妹会”开展植树造林，最大程度恢复树种多样性，维护了整个森林生态系统的稳定。
综上所述，中国各民族有着维护生态平衡、保护自然环境的传统知识，并在长期生产生活实践中，形成了与生物遗传多样性相关的生态习惯法，促进了生物多样性保护，并进一步在生物物种资源保护领域发挥重要作用。
《生物多样性公约》第十五次缔约方大会(COP15)第一阶段高级别会议正式通过“昆明宣言”。刘冉阳 摄中新社记者：COP15第二阶段会议已经召开，您对未来如何更好发挥中国民族传统知识在全球生物多样性保护领域的作用有何建议？
尹仑：正在举行的COP15第二阶段会议将通过“2020年后全球生物多样性框架”。该框架中的2030行动计划具体目标13提到：“确保通过相互商定的条件和事先知情同意等方式，公平、公正地分享利用遗传资源和相关传统知识所产生的惠益。”因此，我们应该思索“2020年后全球生物多样性框架下的传统知识”这一主题，在相关国家法律和国际公约中承认并纳入生态习惯法的有益部分，从而实现传统知识及其生态习惯法在全球生物多样性保护进程中的主流化。
《生物多样性公约》第十五次缔约方大会(COP15)第二阶段会议在加拿大蒙特利尔开幕。余瑞冬 摄在生物多样性保护进程中，相关行动计划和地方性法规都提及了传统知识。2010年9月发布的《中国生物多样性保护战略与行动计划》(2011-2030年)指出，要开展试点示范，抢救性保护和传承相关传统知识，探索建立生物遗传资源及传统知识获取与惠益共享制度，协调生物遗传资源及相关传统知识保护、开发和利用的利益关系。同时，调查少数民族地区与生物遗传资源相关的传统知识、创新和实践，建立数据库，开展惠益共享的研究与示范。
2018年9月，云南省率先制定和颁布了中国第一部地方性生物多样性保护法规——《云南省生物多样性保护条例》。这一条例虽然提到了传统知识，但只是个别条款的原则规定，缺少可执行的细则及措施。
当前，印度、巴西、南非、马来西亚等国已制定生物物种资源及相关传统知识的法律和制度，逐步开始承认和接受原住民、世居民族、土著民族和地方社区等传统民族社会的生态习惯法和制度，并将其融入现代环境法律体系。
在此背景下，有必要在“2020年后全球生物多样性框架”下，进一步探索生物多样性遗传资源及其相关传统知识保护获取与惠益分享的特殊路径和专门制度。例如，中国可在生物多样性资源和传统生态文化丰富的云南，基于相关传统知识，形成生物多样性治理的地方机制，并将其进一步纳入《云南省生物多样性保护条例》中，弥补其不足。传统知识介入国家生物多样性保护的法治建设，遗传资源获取和惠益分享就有法可依，可以从根本上防止生物物种资源流失。(完)
受访者简介：
尹仑，生物多样性和生态系统服务政府间科学政策平台(IPBES)土著与传统知识专家，国家林业和草原局西南生态文明研究中心研究员，中国社会科学院生态文明研究智库云南中心研究员，西南林业大学地理与生态旅游学院研究员，云南省中青年学术技术带头人。主要从事气候人类学、民族生态学、灾害风险综合治理、生态文明和生物多样性法治建设等问题研究。出版以《气候人类学》为代表的专著4部，在CSSCI和核心期刊上发表论文32篇，累计公开发表学术成果300余万字。
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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